Разработана физическая теория о том, как молекулярные моторы организуют трехмерную структуру генома ДНК
Ученые из Сколтеха и Потсдамского университета разработали физическую теорию, которая проливает свет на то, как молекулярные моторы организуют трехмерную структуру генома. Используя теоретическую физику полимеров и компьютерное моделирование, впервые был рассчитан универсальный параметр этой организации — плотность петель, образующихся в результате активного выталкивания когезиновыми моторами в каждой живой клетке. Результаты исследования, опубликованные в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences , показывают, что от 60% до 70% всей ДНК в клетке находится внутри петель, каждая из которых образована ровно одним молекулярным мотором. Это означает, что экструзия петель является ключевым механизмом для компактизации двухметровых хромосом внутри живой клетки.
Рис. От хромосомных территорий к мелкомасштабной полимерной модели контактов Hi-C.
Основной метод изучения трехмерной структуры генома — технология Hi-C — позволяет фиксировать случайные контакты между различными участками ДНК внутри клеточного ядра. Однако сама экспериментальная процедура искажает исходную картину, поэтому была разработана новая физическая модель, которая явно учитывает все биохимические этапы, а также образование случайных петель, что позволило отделить фактическую структуру хромосомы от "оптики" сложного эксперимента.
Для проверки теории учёные проанализировали более 30 наборов данных из клеток человека и мыши. Плотность петель оказалась на удивление высокой: в среднем шесть петель на миллион пар оснований ДНК (при этом каждая петля охватывает около ста тысяч пар оснований).
При сравнении с независимыми измерениями количества когезина, связанного с хромосомами, полученными с помощью масс-спектрометрии и флуоресцентной микроскопии, полученные данные практически идеально совпали: примерно от пяти до семи комплексов когезина на миллион пар оснований.
Полное совпадение количества петель и количества связанного с хроматином когезина является убедительным доказательством того, что в живых клетках именно отдельные комплексы когезина обладают моторной активностью и способны самостоятельно выталкивать петли ДНК.
Дополнительные эксперименты подтвердили теорию. В клетках мышей с искусственно деградированным когезином плотность петель уменьшалась точно пропорционально количеству оставшегося белка.
Эта работа важна не только для фундаментальной биофизики. Рак все чаще рассматривается не просто как заболевание, вызванное точечными мутациями, а как заболевание, связанное с нарушением пространственной организации генома. Если архитектура хроматина изменяется глобально, это может повлиять на экспрессию генов и стабильность генома во время деления клетки. Полимерная физика предлагает способ количественного мониторинга структуры хроматина при таких перестройках.
